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张家界MHC轻奢家具产地哪里

author:瑞秋家居软装设计公司

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time:2020-09-21 12:13:03

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MHC轻奢家具产地哪里本文首发于微信公众号 虾说科学 (Prawn_Talk)。有部分改动。欢迎分享转发,如需转载请联系授权。 MHC轻奢家具产地哪里

10月1日,美国的詹姆斯·艾利森(James Allison)与日本的本庶佑(Tasuku Honjo)因“发现免疫负调节所带来的癌症疗法”荣获2018年诺贝尔生理学和医学奖。为什么免疫细胞能发现癌细胞?CTLA-4和PD-1又是什么?免疫疗法的现状和未来会是如何?让我们带着这些问题,深入免疫疗法的复杂世界。

为什么免疫细胞能发现癌细胞?MHC轻奢家具产地哪里

当一个T细胞不是一件容易的事,它既需要杀死不正常的细胞,同时也不能伤害正常细胞,所以在动手时必须要十分谨慎。我们常在电影里看过这样的剧情:导弹发射前,需要不同级别的操作人员的重重确认,以避免错误发射。免疫系统也一样。在人体里,T细胞为了不误伤正常细胞,也有一套自己的确认机制。但是,狡猾的癌细胞也会利用这种机制逃脱T细胞的捕杀。

在我们深入了解背后机制的之前,我们首先要知道,为什么免疫细胞可以发现癌细胞?

在人体内,巨噬细胞、树突状细胞等抗原呈递细胞会将自己识别到的异常蛋白告诉杀伤性T细胞。同时,正常的细胞会将自己内部的蛋白质通过细胞“告示牌“——MHC I 分子展示,如果MHC I 上展示的蛋白质并不是细胞的正常蛋白,而是抗原呈递细胞提供的异常蛋白(比如说病毒的蛋白质),T细胞就会发现那些受感染的细胞,并将它们清除。

顺便一提,如果病毒为了躲避T细胞的追捕而降低被感染细胞的MHC I 的话,这又会吸引另一个狠角色——自然杀伤细胞的注意。要感染人真是不容易啊。

但是,大部分癌细胞本身并没有被病毒感染,那么为什么T细胞也能发现它们呢?因为许多癌细胞有一个共同特点——容易突变。在癌细胞疯狂增殖的过程中,突变会不断地产生,从而产生非正常的蛋白,这些蛋白可以被抗原呈递细胞发现并告知T细胞,之后T细胞就可以去寻找这些带有非正常蛋白的癌细胞,并将它们消灭。

正如一开始所说,为了防止误杀,杀伤性T细胞的行动需要通过层层检查。这也就是CTLA-4和PD-1进入科学家视野的开端。

CTLA-4 和PD-1 的机制大不相同

虽然CTLA-4和PD-1同时登上了诺奖的奖台,但是它们的具体机制其实并不一样。

CTLA-4的作用体现在免疫反应的早期。它可以抑制T细胞的复制,从而在早期减轻免疫反应。在杀伤性T细胞和抗原呈递细胞交换情报的时候,T细胞上的CTLA-4和CD28会和抗原呈递细胞上的B7结合。CTLA-4能抑制T细胞复制,CD28能刺激T细胞复制。两者相互博弈,达成一种平衡。如果CTLA-4的信号更强,那么T细胞就会被抑制。如果CD28的信号更强,那么T细胞就会复制,产生更强的免疫反应。

图片修改自Buchbinder & Desai

除此之外,在另一种T细胞——负责缓解免疫反应的调节T细胞(Treg)中,CTLA-4也起到的重要的作用。也就是说,CTLA-4可以通过作用于至少两种细胞来减轻免疫反应:杀伤性T细胞和调节T细胞。

和CTLA-4不同,PD-1的作用则在于抑制杀伤性T细胞免疫反应的晚期。当杀伤性T细胞和它的目标接触时,如果目标有PD-1对应的分子——PD-L1,那么T细胞则不会大开杀戒。在健康人体内,PD-L1常见于白细胞,但在其他细胞中也有分布。

PD-L1是杀伤性T细胞免疫反应的另一道保险。但是一些狡猾的癌细胞也会利用这一道保险:它们在自己的表面大量表达PD-L1,即使自己在身体内疯长,T细胞也只会把它当作体内的良好市民。

虽然CTLA-4和PD-1的作用时间点不同,对T细胞带来的影响也不同,但是它们都可以作为肿瘤免疫疗法的目标。通过抑制CTLA-4、PD-1以及PD-L1,我们可以增强免疫反应,从而达到杀死癌细胞的目的。

从研究到疗法

在詹姆斯·艾利森、本庶佑,以及陈列平、高登·弗里曼(Gordon Freeman)和阿琳·夏普(Arlene Sharpe)在内的众多科学家以及医学工作者的努力下,许多以CTLA-4、PD-1以及PD-L1为目标的药物正在研发之中,有些还已经成功上市并造福病人。CTLA-4 抗体 Ipilimumab和 PD-1 抗体 Pembrolizumab 都在对抗黑色素瘤上凸显奇效。免疫疗法毫无疑问让人类在与癌症的攻坚战中攻下一大片城池。

但是在激动之余,我们也必须认识到目前免疫疗法的局限性。首先,免疫疗法依旧存在副作用,如过敏性湿疹。毕竟这些抑制免疫反应的通路本身就是为了保护正常细胞而设的,利用药物去除这些通路可能会导致过度的免疫反应,伤及无辜。

此外,免疫疗法并非对所有癌症都适用。如上文所说,癌细胞之所以能被免疫系统识别,是因为它们的突变导致了异常蛋白的产生。癌细胞突变越多,越容易被免疫细胞发现。因此,癌症对免疫疗法的反应率和癌细胞的基因突变率呈正相关。如果癌症本身的突变率较低,那么免疫细胞本来就难以发现它们,即使解除了抑制也帮助不大。所以,针对CTLA-4,PD-1以及PD-L1的免疫疗法对这些癌症依旧效果有限。

癌症对PD-1抗体和PD-1L抗体的反应率和癌症的突变率呈正相关。图片:Yarchoan et al.不过,免疫疗法也不仅仅是围绕着CTLA-4,PD-1和PD-L1。通过基因编辑T细胞产生的CAR-T疗法正在成为免疫疗法中的热门。同时,研究人员也将目光从T细胞转向其他免疫细胞,与肿瘤相关的巨噬细胞和中性粒细胞也被相继发现,为未来新疗法的诞生打下了基础。

我们的免疫系统是如此的复杂而重要,它不仅仅是我们对抗外界病菌的防线,也是清除自身癌细胞的得力助手;它既能帮助我们清除癌细胞,但也有可能被癌细胞放倒,甚至被利用。众多免疫学家的研究为许许多多癌症病人带来了希望。困难与机遇并存,对免疫系统的深入研究将会为我们带来什么?让我们拭目以待。

这篇文章写得比较专业,感谢每一位认真看完的朋友。

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文章最后一张图中,Merkel细胞瘤的突变率不高,但是PD-1抗体和PD-1L抗体对其效果显著,这是为什么呢?

参考资料:

Buchbinder, E.I., and Desai, A. (2016). CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition. American Journal of Clinical Oncology 39, 98–106. Yarchoan, M., Hopkins, A., and Jaffee, E.M. (2017). Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. New England Journal of Medicine 377, 2500–2501.https://www.nature.com/articles/d41586-018-06751-0https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/immune-checkpoint-inhibitors.html